从全球2354名HIV感染者中，筛选出32名"精英中和者"。

再从这32人身上，提取了831种单克隆抗体。

最后，只有一个编号——04_A06，杀出重围。

它的数据，令人震惊：98.5%的病毒中和率、抗病毒12周无反弹、预防效能预测超过93%。

这项研究，刚刚发表在 Nature Immunology（IF 27.6）上。

什么是"精英中和者"？

在HIV感染者中，有极少数人——比例不到1%——他们的免疫系统能自发产生大量广谱中和抗体，高效抑制多种HIV毒株。这些人被称为"精英中和者"（elite neutralizers）。

他们的血液，是寻找高效抗体的最佳宝库。

科隆大学 Florian Klein 团队联合坦桑尼亚、尼泊尔、美国的多个研究中心，从全球2354名感染者中层层筛选，选出了中和活性最强的32人。

然后，研究人员对每个人的B细胞进行单细胞测序——相当于对免疫系统的精锐部队逐一点名考核——最终提取出831种单克隆抗体。

用6种不同亚型的HIV假病毒做初筛，214种通过。

再往后，只有一个赢了。

图注：研究从2354名HIV感染者中筛选出32名精英中和者，提取831种单克隆抗体，最终发现04_A06。来源：Nature Immunology (2025)

04_A06有多强？看数据

在包含337种不同亚型HIV假病毒的数据库测试中：

• 中和率：98.5%——几乎覆盖所有已知变异
• 抑制浓度：几何平均IC50=0.059 μg/mL——极低剂量即可生效
• 50种临床毒株抑制率：94%
• 35种VRC01耐药株抑制率：77%

什么概念？

这么说吧，目前在研的VRC01类广谱中和抗体（比如VRC01、3BNC117、N6），面对HIV的Loop D区域突变（如N279K、A281T）就没辙了。

04_A06呢？根本不受影响。

结构上的"独门武器"

为什么04_A06这么能打？

冷冻电镜（cryo-EM）一照，秘密揭开了：

04_A06的重链上有一个11个氨基酸的插入片段，使它的CDRH1环比其他抗体都长。

这个长出来的"钩爪"，让它能同时抓住病毒包膜蛋白（gp120）上相邻两个原聚体的保守位点——K207、H66、H72——这些位点在HIV中保守性超过99%。

通俗地说：一般抗体只锁一道锁，04_A06同时锁了两道。

病毒想逃？单点突变根本不够用。深度突变扫描结果证实：04_A06几乎不受任何单点突变影响。这在HIV抗体中是极为罕见的。

图注：冷冻电镜解析的04_A06与HIV Env三聚体结合结构。红色箭头标记了独特的11个氨基酸插入片段。来源：Nature Immunology (2025)

动物实验：12周完全抑制，无反弹

人源化小鼠模型的结果更直接。

感染HIV后，04_A06单药治疗就实现了完全病毒抑制，持续12周无反弹。

注意，是单药。

相比之下，VRC01和VRC07LS在相同模型中很快就出现病毒反弹。

还有一个关键测试：先用VRC01治疗、等病毒反弹了，再给04_A06。结果——

04_A06依然能有效控制，停药后病毒反弹时间显著延迟，且未发现一致的逃逸突变。

计算机模拟：93%的预防效能

研究团队用AMP临床试验（抗体预防试验）的数据，预测04_A06在真实世界的预防效果。

对AMP试验中191个传播毒株的覆盖率：98.4%。

中和效力（几何平均IC50）：0.082 μg/mL。

然后他们模拟了长效版本——04_A06LS（改造了Fc段延长半衰期）。

计算机模型预测，单次给药后6个月内，预防效能可达93%。

对比一下：VRC01在AMP试验中的实际预防效能只有23.3%。

图注：04_A06对各类HIV毒株的中和活性数据。横轴为不同毒株，纵轴为IC50（μg/mL）。来源：Nature Immunology (2025)

一个竞争对手都没有？

目前国际上已有几个进入临床试验的HIV广谱中和抗体，包括VRC01、3BNC117、10-1074、N6等。

但它们的共同问题是：

• 覆盖广度有限——对不同亚型的中和能力不均
• 易被病毒逃逸——单点突变就能失效
• 需要联合用药——单药效果不够持久

04_A06在这三个方面都实现了质的突破。

不过，研究团队也强调，这还只是临床前数据。该抗体已独家授权给Vir Biotechnology，下一步是临床试验验证安全性和有效性。

一个更远的意义：疫苗设计的新思路

这篇文章的通讯作者Florian Klein说了一句很有意思的话：

"04_A06特殊的长CDRH1结构——这种跨原聚体结合模式——为下一代HIV疫苗设计提供了新思路。"

什么意思呢？

HIV疫苗之所以难做，根本原因在于病毒包膜蛋白高度可变。传统疫苗诱导的抗体往往只能识别特定毒株。

但如果疫苗的设计目标，是诱导出像04_A06这样——同时结合多个高度保守位点的抗体——那疫苗的保护广度就可能极大提升。

换句话说，04_A06不仅是药，还是设计师的蓝图。

图注：04_A06在动物实验中的病毒抑制效果数据。来源：Nature Immunology (2025)

这项研究由比尔·盖茨基金会（Gates Foundation）、德国研究基金会（DFG）、德国感染研究中心（DZIF）和欧洲研究理事会（ERC）共同资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02286-5^[1]

参考来源：Nature Immunology / DZIF / 科隆大学医院

— 完 —

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